| 成果名称: | TLR信号通路蛋白TAK1调控乙肝病毒复制的机制研究 |
| 完成单位: | 南方医科大学 |
| 主要人员: | 张小勇、张明霞、黄祖雄、庞金科、唐利波、葛军 |
| 介绍: | 1. 课题来源与背景： 项目来源于国家自然科学基金青年科学基金项目（项目批准号81301434，依托单位：南方医科大学，负责人：张小勇）。 研究背景：乙型肝炎病毒（HBV）感染所致慢性肝病危害严重，Toll样受体（TLR）介导的天然免疫应答在控制HBV复制和感染进展中发挥着重要作用，其胞内抗病毒分子机制尚不明确。 2. 研究目的与意义： 本课题拟在肝癌细胞系体外模型和高压尾静脉注射的小鼠模型中确证TAK1调控HBV复制的效应，利用荧光素酶报告基因实验、信号通路抑制剂、免疫共沉淀等方法探讨其可能的作用机制。本研究有助于阐述TLR介导的天然免疫应答调控HBV复制的胞内分子机制，为TLR配体用于乙肝治疗提供实验和理论依据。 3. 主要论点与论据： 本课题组前期研究发现TLR2/4配体可激活肝细胞内非干扰素依赖信号通路抑制HBV复制，进一步利用小干扰RNA沉默TLR2/4通路蛋白筛选发现，降低转化生长因子激酶1（TAK1）表达后显著上调HBV复制，过表达TAK1及其下游分子IKKα/β可以抑制HBV复制和基因表达。由此，我们推测，TAK1及其下游通路参与控制胞内HBV复制及基因表达。 4. 创见与创新： 本课题研究发现沉默或者抑制肝癌细胞系内源性的TAK1的表达或者功能可以导致HBV复制、转录、抗原表达的上调。反之，过表达TAK1显著抑制HBV复制，而激酶活性缺失的TAK1则无效应。通过siRNAs或者抑制剂筛选TAK1相关的信号通路，我们发现MAPK-JNK通路参与TAK1介导的HBV抑制。更进一步地，沉默TAK1或者抑制JNK通路可以诱导与HBV核心启动子结合的法尼醇受体α(FXRα)的表达。最后，在pAAV-HBV1.2质粒高压尾静脉注射的慢性HBV感染小鼠模型中，TAK1过表达可以显著抑制肝内和血清中HBV DNA和抗原的表达。 5. 社会经济效益，存在的问题： 当前慢乙肝患者采用干扰素（IFN-α）和核苷（酸）类似物治疗虽然可以取得部分疗效，但是仍存在持续应答率较低，有一定副作用以及长期应用产生耐药性等问题。迫切需要开发新的针对CHB患者的治疗方案和寻找新的治疗靶点。TAK1是TLR通路和多种抗病毒因子胞内通路的接头蛋白，我们的研究结果发现和证实TAK1的活化可以显著抑制体内外HBV复制和基因表达，有助于阐释TLR或炎症因子介导的天然免疫应答抑制HBV复制的胞内分子机制，同时为TLR配体或免疫分子用于慢乙肝临床治疗提供实验和理论依据。此外，TAK1的效应不依赖于干扰素途径，有助于开发出针对干扰素应答不佳患者的基因治疗方案。 |
| 批准登记号: | 粤科成登（2）字【2017】0239 |
| 登记日期: | 2017-06-05 |
| 研究起止时间: | 2014.01 至2016.12 |
| 所属行业: | 科学研究和技术服务业 |
| 所属高新技术类别: | |
| 评价单位名称: | 国家自然科学基金委员会医学科学部 |
| 评价日期: | 2017.03.10 |
