①课题来源与背景：本课题为广东省自然科学基金-杰出青年项目，管理单位为广东省基础与应用基础研究基金委员会，依托单位为中国科学院南海海洋研究所，项目名称为海洋微生物来源粉蝶霉素糖苷逆转肾癌耐药作用和机制研究，编号2019B151502042 。立项经费100万元。课题背景：肾癌占成人恶性肿瘤的 2%-3%，近年来发病率上升幅度在肿瘤中排名前列。肾癌对放疗化疗均不敏感，具有对大多数化疗药物的天然耐药特性，是造成肾癌患者不良预后的重要因素。因缺乏有效的耐药性治疗手段，30-40%接受了肾癌切除手术的患者最终仍然会死于癌症扩散。肾癌的耐药机制是一直困扰肿瘤领域的重要问题。海洋微生物是新药创制的重要源泉，近年来从海洋微生物，特别是从海洋放线菌中发掘新的药物先导化合物，已成为新药研究的国际前沿。粉蝶霉素（piericidins）是微生物来源的 α-吡啶酮类抗生素，作为呼吸链抑制剂很可能具有氧化应激相关机制的抗肿瘤潜力。申请人在研究粉蝶霉素类抗肾癌的过程中发现，粉蝶霉素（PA 和糖苷 GPA）抗肾癌的机制是作用于新靶点 PRDX1，上调并促进入核，清除 ROS 并调节癌细胞氧化应激，从而诱导细胞凋亡。肾癌细胞内由于氧化应激引起的过高的 ROS 是其发挥耐药的主要原因，因此粉蝶霉素降低 ROS 调节氧化应激的作用能否逆转肾癌细胞的耐药？从而恢复对抗肿瘤药物的敏感性？深入研究这个问题有可能对解决肾癌耐药这个一直困扰肿瘤领域的重要问题的提出新的策略。
     ②研究目的与意义：肾癌对放疗化疗均不敏感，具有对大多数化疗药物的天然耐药特性，肾癌的耐药机制是一直困扰肿瘤领域的重要问题。本研究在前期海洋微生物来源抗肾癌药物先导物研究中发现，海洋链霉菌来源的粉蝶霉素类具有特异性抗肾癌活性，粉蝶霉素糖苷毒性更小，具更好的成药性，机制研究显示粉蝶霉素糖苷GPA作用于PRDX1并调节氧化应激，可能可以逆转和对抗肾癌耐药作用。因此，深入研究其逆转肾癌耐药作用和机制，有望在解决肾癌耐药这个一直困扰肿瘤领域的重要问题中提出新的策略。
    ③主要论点与论据：1）通过索拉非尼耐药的肾癌细胞模型，筛选发现了多个具有逆转肾癌耐药作用的粉蝶霉素糖苷化合物，逆转耐药作用明显优于粉蝶霉素苷元化合物。2）利用海洋放线菌发酵调控技术，大量制备了（克级）具有逆转肾癌耐药作用的目标先导化合物粉蝶霉素糖苷，同时定向获得同类衍生物20个。3）从药源菌株中发现生物合成粉蝶霉素糖苷的关键糖基转移酶，为药源分子的合成生物学研究奠定基础。4）粉蝶霉素糖苷GPA导致肝毒性和肿瘤耐药的机制与胆固醇代谢和胆汁酸稳态有关。机制研究表明粉蝶霉素苷元类直接结合肝脏核受体LXRα，调控CYP7A1和LDLR，增加胆固醇吸收并抑制其代谢，加剧肝脏胆固醇堆积，引起线粒体毒性和耐药。糖苷GPA不直接结合LXRα，但在肝脏转化为苷元产生作用。5）粉蝶霉素糖苷S14通过LKB1/AMPK信号通路促进体外自噬通量和线粒体生物发生，是其逆转肿瘤耐药的机制之一。6）早期ADME/T研究证实糖苷GPA比PA具有更优的成药性，但是肝毒性和生物利用度不佳，仍然需要进一步优化研究。
    ④创见与创新：1）本研究聚焦的活性化合物是海洋微生物来源的粉蝶霉素糖苷类天然产物。在本研究之前，文献中仅报道了粉蝶霉素天然产物40个，其中粉蝶霉素糖苷9个。本研究定向分离鉴定粉蝶霉素糖苷20个，其中新化合物14个，大大扩充了粉蝶霉素糖苷的化学结构类型。且大量制备了主要的粉蝶霉素糖苷，为进一步深入研究提供药源。2）结合国际上肿瘤耐药机制研究的最新进展，阐明粉蝶霉素糖苷（GPA和S14）靶向脂质代谢的肿瘤耐药治疗策略，以及通过LKB1/AMPK信号通路促进体外自噬通量和线粒体生物发生，为逆转肿瘤耐药提供新的思路和手段。3）由于化合物结构和新颖性和抗肾癌机制的新颖性，本研究致力于粉蝶霉素糖苷肾癌耐药性的解决，成果具有创新性，为“Me-first”型抗肾癌新型药物的研发提供候选药物，突破肾癌药物国外长期“卡脖子”垄断的被动局面。
    ⑤社会经济效益，存在的问题：在海洋微生物来源小分子药物先导化合物的成药性研究方向，国内同行尚未有根据ADME/T成药特性进行相关的优化工作。本研究后续将针对以上成药特性中的不利因素，通过构建成纳米靶向给药系统，将粉蝶霉素糖苷定向输送至肾脏部分并发挥药效，避开肝脏代谢，提高靶向抗肾癌作用、降低毒性，提高生物利用度和ADME/T 成药特性，为海洋微生物来源新型抗肾癌药物研发奠定临床前研究基础。
    ⑥历年获奖情况：本项目研究过程中无获奖情况。