① 课题来源与背景； 本项目共申请经费10万元，其中管理费用1.67万元。其余8.33万元用于本项目的实验耗材及测试研发上，包括研究过程中开展分子生物学等各类实验所需的试剂盒、生化试剂、实验室运转所需的常规耗材等。主要对核酸的合成与纯化，蛋白质的表达、纯化以及测序，基因组的克隆、测序，功能基因分子生物学研究，相关的材料费用与支付购买各种试剂盒、引物合成、购买酶试剂等微生物学研究所需的耗材等。以及测试化验加工费用包括基因测序、引物核酸合成、基因合成。 肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是一种运动神经元病(motor neuron disease，MND)，俗称渐冻人症，是一种以脑和脊髓运动神经元的进行性退化为特征的致死性神经性疾病。FTD是第二常见的早老性痴呆，其主要症状是大脑额叶和颞叶的退化导致个人行为人格语言以及记忆存储出现进行性退变。最近发现的ALS/FTD相关的致病基因9号染色体开放阅读框72(chromosome 9 open reading frame 72,C9orf72)基因是至今为止影响力最为广泛的ALS/FTD致病基因。C9orf72基因含有一段高度重复的六碱基(C9orf7 Hexanucleotide, C9orf7 HRE) GGGGCC序列，其重复数目可达几百甚至几千个，该序列可成稳定的G-四链体(G-quadruplex)结构。然而目前C9orf72 G4C2序列形成G-四链体的机制及其致病机制尚不清楚。

     ② 研究目的与意义； C9orf72基因G4C2重复序列形成的G-四链体对于ALS/FTD的发生起到了关键作用。因此针对C9orf72 G4C2序列形成的G-四链体的结构及其与蛋白质相互作用的研究为理解C9orf72基因G4C2序列引起的ALS/FTD的发病机制至关重要。

    ③ 主要论点与论据； 为理解C9orf72基因G4C2序列的致病机制，需要详细了解C9orf72基因G4C2序列形成G-四链体的生化和结构特征。并依据C9orf72 G4C2 G-四链体开发以C9orf72 G-四链体为靶点的靶向药物。基于本课题组在蛋白质和核酸领域内核磁共振(NMR)结构研究方面的经验，我们将解析C9orf72 G4C2 DNA/RNA G-四链体的结构，从而深入理解C9orf72基因G4C2序列的分子折叠机制，进一步阐明其参与ALS/FTD的发病机制，并开发可治疗ALS/FTD的小分子药物。

    ④ 创见与创新； 目前有关C9orf72基因G4C2重复序列形成的G-四链体及其在ALS/FTD疾病方面的研究已成为一大热点，然而鲜少有C9orf72 G4C2形成的G-四链体结构方面的有关研究。本课题组针对不同长短的C9orf72基因G4C2重复序列进行了筛选并进行了生物化学方面的表征，确定了能够形成G-四链体的序列，并解析得到了这些G-四链体的结构信息。基于以上的结构信息结合已报道的有关G-四链体结合小分子化物，设计开发可特异性识别C9orf72基因G4C2 G-四链体的小分子药物，并进行了相应的功能测试得到了具有治疗ALS/FTD潜力的小分子化合物。

    ⑤ 社会经济效益，存在的问题； 渐冻症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其在全球范围内的发病率为5人/10万，每年导致约5万人死亡。目前尚无治疗该疾病的药物，因此本项目的研究成果为治疗渐冻症的药物研发提供了结构基础以及先导化合物。目前存在的问题是开发合适的动物模型进行功能测试为临床实验做准备。

    ⑥ 历年获奖情况； 无 。