| 成果名称: | p53/miR-34a/Tgif2网络调控野生激素性骨质疏松大鼠骨稳态失衡的作用及补骨脂素的干预机制 |
| 完成单位: | 广州中医药大学 |
| 主要人员: | 江晓兵、任辉、唐晶晶、梁德、沈耿杨、张顺聪、杨志东、姚珍松、丁金勇、林顺鑫 |
| 介绍: | ①课题来源：本课题来源于广东省自然科学基金。 ②研究目的与意义：糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）是临床第三常见的骨质疏松症，其发病率高、受重视度低、危害性大，目前认为应用糖皮质激素（GC）后成骨、破骨细胞各自主导的骨形成与骨吸收失衡,从而引起骨量减少、骨微细结构破坏、骨强度下降，导致骨脆性增强，使患者易于发生骨折。 目前糖皮质激素性骨质疏松（GIOP）的确切发生机制尚不明确。随着分子生物学理论及实验研究的不断拓展和创新，miRNAs在癌症、免疫及代谢疾病等领域方面得到了进一步的认识，近年来，miRNAs开始逐渐应用于骨质疏松机理探讨和靶向治疗，最新研究指出miRNA34s家族参与成骨破骨过程，其中MiR-34a起重要作用，miR-34a可通过下调Tgif2基因抑制破骨细胞增殖、分化及促进成骨分化，具有抗分解和促合成的双重效应。miR-34a是p53最为常见的转录靶点，其转录水平又受到p53的调节，且p53能够影响miR-34a前体形成和成熟过程。由此可见p53、MiR-34a及Tgif2三者相互作用，交织成网，这一网络可能在GIOP骨稳态平衡中起重要作用。 最新研究指出p53、MiR-34a及Tgif2等因子在肿瘤疾病、骨质疏松症等的发生发展中起重要作用，然而关于p53/miR-34a/Tgif2网络调节GIOP骨稳态失衡的研究尚未见报道。本课题拟针对p53/miR-34a/Tgif2网络进行研究，首次探讨其在GIOP中的作用机制，本研究 1）通过GIOP动物模型，探讨了补骨脂素防治GIOP调控骨形成和骨吸收平衡中作用机制；2）通过体外培养GIOP大鼠BMSCs，从细胞水平阐明miR-34a/Tgif2网络对成骨分化调控作用和补骨脂素的干预机制。 ③主要论点与论据：补骨脂素可有效防治大鼠GIOP。补骨脂素可靶向调控成破骨因子OPG、Runx2及CTSK mRNA和蛋白的表达；补骨脂素可有效促进BMSCs增殖及成骨分化能力的作用，其机制可能是通过上调miR34a，抑制其靶基因Tgif2表达，同时下调成脂相关因子PPRAγ和上调成骨核转录因子Runx2。 ④创见与创新：理论方面，研究p53/miR-34a/Tgif2网络对GIOP骨稳态失衡的调控作用，并重点分析miR-34a的调控机制，同时结合p53/miR-34a/Tgif2网络探讨补骨脂素的干预机制，为GIOP新的防治靶点及开发中药新药提供理论依据和新的思路；方法方面，借助GIOP动物模型，采用qPCR等来分析p53/miR-34a/Tgif2网络在补骨脂素调节GIOP骨稳态中的机理；体外研究中应用补骨脂素含药血清干预骨髓间充质干细胞、破骨细胞；技术方面，应用改良通用逆转录方法等技术研究补骨脂素调节成骨分化作用及其与miR-34a/Tgif2网络的关系，从微观分析生物学角度探讨其作用机理。 ⑤社会经济效益，存在的问题：社会经济效益：在国内核心期刊发表论文3篇，发表SCI论文2篇，填补本研究领域的空白，探讨中药有效成分的药理机制，为优化GIOP防治方案奠定研究基础，并将通过国际学术论坛、国家级学术大会及适宜技术推广会议向外界推广应用本研究成果。本研究验证中药有效成分的作用及发掘其起效机制，为发展治疗骨质疏松的新药提供前期基础，为研究GIOP新药提供临床药理依据及研究基础。存在问题：补骨脂素作为中药补骨脂的一种主要活性成分，在我们的研究中证实了它的有效作用，并初步探讨了起效机制。然而，首先，我们只完成了基础研究；其作为单体成分，其作用不完全等同于中药补骨脂（多种活性成分或异构体），补骨脂防治GIOP的疗效尚不明，因而其临床应用仍需先完成进一步的研究。 |
| 批准登记号: | 粤科成登（2）字【2018】0198 |
| 登记日期: | 2018-05-04 |
| 研究起止时间: | 2015.01 至2017.10 |
| 所属行业: | 卫生和社会工作 |
| 所属高新技术类别: | |
| 评价单位名称: | 广东省自然科学基金管理委员会 |
| 评价日期: | 2017.12.24 |
